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“她本人就是责任心的化身，在她的影响下所推动的监管体系改善，不仅影响着影响着全世界的人们。”
——美国FDA科学调查部主任Leslie Ball博士
如果说，一个人的选择和坚守能够拯救一个国家的婴儿免于一场巨大的灾难，你信吗？弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西（Frances Oldham Kelsey）博士就是我们今天要讲述的这个故事中的女英雄，她在63年前力排众议做出的选择，不仅保护了当时美国的孕妇免受一款曾“风靡全球”的药物导致畸形和死胎风险，还推动FDA建立起更健全的药物审批制度和监管流程。
8年前的8月7日，这位伟大的女科学家永远离开了我们，享年101岁。在这个特殊的时间节点，让我们再次回顾她的英雄故事，铭记历史中的惨痛教训，用严谨、科学照亮新药开发前行的道路。
▲Frances Oldham Kelsey博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
弗朗西丝于1914年出生于加拿大，在学业问题上，她从不用旁人操心。1935年时，年仅21岁的她就已顺利获得了理学硕士学位，并在硕士导师的建议下尝试申请芝加哥大学药理学系的尤金·盖林（Eugene M. K. Geiling）博士的研究助理职位或博士研究生。当时，盖林博士因为弗朗西丝（弗朗西斯）中性化的名字误以为这位未曾谋面的学生是一名男性，那时的科学研究岗位也普遍倾向于招收男性。就在弗朗西丝犹豫要不要澄清这一误会表明自己的身份时，她的导师阻止了她并说道：“别犯傻了！接受这份工作，签上你的大名然后括号里备注上‘小姐’，去吧！”1936年，弗朗西丝顺利进入了芝加哥大学就职，第二年被录取为盖林博士的第一个博士生。成为博士生后，她参与调查了一场因药物监管松懈引起的巨大灾难。当时，一种用于治疗链球菌感染的药物sulfanilamide因其显著的疗效被奉为“神药”。这种药物以片剂和粉末的形式进行售卖，经过一段时间的市场检验并未发现安全性问题。随后，为了迎合市场对液体制剂的需求，药物制造商使用二甘醇（一种通常用作防冻液的化学物质）作为溶剂制造出了一批口服液，在未经测试的情况下就向市场投放了，结果导致了15个州中的100多人死亡。由于当时的FDA缺乏必要的科学专业知识和检测设备，他们委托盖林博士来调查究竟是这种药物本身还是溶剂导致了这些患者的死亡。弗朗西丝通过动物实验很快便确定了二甘醇就是导致这场人为灾难的罪魁祸首，这个案件也完全暴露了当时FDA监管流程中存在的巨大漏洞。此确凿的消息一出便在社会上引起了轩然大波，在愤怒的民众的推动下，1938年，《食品、药品和化妆品法案》获得通过，该法案首次规定了药物制造商在销售药物之前必需向FDA提交申请，并证明他们药物的安全性后才能上市。1938年，弗朗西丝获得了芝加哥大学的药理学博士学位，随后便留校任教。当时，她负责的项目是寻找和测试新的抗疟疾药物，在这一过程中，她对会导致胎儿出现先天性畸形的药物产生了兴趣，并了解到，一些药物能够通过胎盘屏障进而影响胎儿的发育。1943年，弗朗西丝与同为芝加哥大学教职员工的埃利斯·凯尔西（Ellis Kelsey）博士结为夫妻，但由于芝加哥大学规定夫妻俩不能在同一学院任职，弗朗西丝转而去学习了医学，并于1950年获得了芝加哥大学的医学博士学位。随后，弗朗西丝前往美国医学协会做了一段时间American Medical Association Journal杂志的编辑。在那里，她的部分工作涉及到审查有关新药的文章，也为她积累了不少新药审查方面的经验。有人推测，这或许这就是弗朗西丝后来能凭借自己敏锐的直觉和科学素养“嗅出”可疑药物的原因，也是她能坚定信念、坚守立场，不向来自其他各方的施压妥协的最大倚仗。1960年，命运的齿轮再一次转动了。那一年，弗朗西丝一家搬到了华盛顿特区，她的博士生导师盖林博士再次向她伸出了橄榄枝，把她招募到了自己负责的FDA药理学中心担任新药申请的审查官。交给弗朗西丝的首个任务就是审查理查森梅雷尔（Richardson-Merrell）公司提交的药物沙利度胺的上市申请，这个药物后来被证实造成了全球上万例婴儿肢体缺失、畸形或胎死腹中。沙利度胺诞生于1950年代的德国，最初是作为一种镇静剂开发的。自1957年起，这款药物在全球被广泛销售，不仅仅是作为一种镇静剂，还被一些医生开给孕妇用来抑制孕期的恶心呕吐。当时，FDA的药物审批流程虽然较1938年以前已有了很大改善，但依然没有正式的规则来管理为支持新药申请而提交的数据。很多时候，这套流程就只是例行公事——如果FDA在一定时间内对一款药物的上市申请没有提出异议，这款药物将自动获得批准。因此，当1960年梅雷尔公司向FDA递交沙利度胺用于治疗孕吐的上市申请时，他们认为获批是板上钉钉的事情。毕竟，这是一款已在其他数十个国家“经过验证”且“广受好评”的药物。但弗朗西丝和另外两名具备专业素养的化学家和药理学家同事在受理了梅雷尔公司提交的申请后发现了其中的隐患，这款药物既没有做过前瞻性试验，也没有在怀孕的动物上做过实验，甚至报告上还写说这款药物没有发现致死剂量，也就是说，这款药物的安全性“完美”得非比寻常。对于这份最初的申请，弗朗西丝回忆道：“这数据过于积极了，世界上没有不存在风险的完美药物。”于是，弗朗西丝驳回了梅雷尔公司的申请，并要求公司提供更多关于毒性、疗效和制剂纯度的数据。为了使药物能尽快获批，梅雷尔公司在提供新数据的同时也不断向弗朗西丝施压。该公司的高管频繁地登门拜访，或给弗朗西丝的领导写信，或给她本人打电话指责她是个“固执、挑剔且不讲道理的官僚”。这些骚扰基本上每周要出现差不多三次，还好弗朗西丝的领导对她的做法表示支持，并且会在梅雷尔公司的人在弗朗西丝身边闹得不可开交的时候把他们都赶走。1961年2月，就在弗朗西丝坚守自己的职责多次拒绝批准沙利度胺上市申请的同时，一篇来自于British Medical Journal的毒性报告再次引起了弗朗西丝的警觉，该报告称沙利度胺与周围神经病变有关。于是，她写信向梅雷尔公司提出质疑：“证明药物安全的责任在于申请人，在这方面我们十分担忧。很显然你们知道英国周围神经病变的证据，却没有直接披露。”对于这一质疑，梅雷尔公司坚决认为通过警告标签就可以解决这个问题以及存在的其它问题，并在9月份开始推进新一轮的上市申请工作。而就在这时，欧洲和澳大利亚开始源源不断地出现肢体缺失和畸形的新生儿。11月，来自德国和英国的报告称，在怀孕期间服用沙利度胺的母亲所生的婴儿存在着严重的先天缺陷。基于此前积累的研究背景，弗朗西丝推测，沙利度胺很有可能能够穿过胎盘屏障，并且在怀孕早期使用该药物的孕妇生出缺陷婴儿的风险最大。随着越来越多此类案例被报道，1961年12月底，这种药物已从德国和英国市场上撤出。1962年3月，梅雷尔公司主动撤回了其已经是第5次递交的关于沙利度胺的上市申请。此前，弗朗西丝4次坚定地拒绝批准其上市，坚持要求该公司提供充分的安全性研究数据，这些坚持最终保护了无数儿童免于先天残疾的悲惨命运。不过，依然有至少17个孩子没能幸免于难，他们的母亲要么在欧洲获取了这种药物，要么接受了梅雷尔公司分发给医生用于进行临床试验的药物。不敢想象，如果没有弗朗西丝的坚持，这样的惨剧将会在多少孩子身上上演。1962年，儿科心脏病专家海伦·陶西格（Helen Taussig）博士在学术期刊JAMA上公布了其前往德国调查此类事件的报告，明确了沙利度胺确实是导致婴儿先天畸形大量爆发的罪魁祸首。这一论文为弗朗西丝提出在美国永久禁止沙利度胺作为孕妇止吐药销售提供了有力证据。1962年，随着弗朗西丝独自坚守药物审批底线，保护了万千新生儿的故事在媒体上被广为传播，公众再次把注意力聚焦在了药物审批流程的立法规范上，并为立法工作提供了极大的助力。同年，《联邦食品、药品和化妆品法案》药物修正案获得通过。吸取了沙利度胺事件的惨痛教训，新出台的修正案规定了医药公司在其药品获得FDA批准之前，不仅要像修正案提出之前那样证明药品的安全性，还要提供大量证据证明该药品在预期用途方面是有效的。此外，药品如果产生了不良反应必须向FDA上报，并且进行临床试验必需获得参与临床试验患者的知情同意。此修正案开启了美国药物监管审批流程的新时代，并导致了在当时来说完全是革命性的1、2、3、4期临床试验系统，这些临床试验都需要提供充分的证据，并设置良好的对照。从目前的实施结果来看，这套系统是行之有效的。也是在这一年，弗朗西丝被授予了美国联邦公务员能够获得的最高奖项——杰出联邦文职服务总统奖（The President's Award for Distinguished Federal Civilian Service），她也是美国历史上第二位被授予该奖项的女性。在沙利度胺事件后，弗朗西丝又在FDA任职了数十年，直到90多岁才退休。在此期间，她带领着新的科学调查部门，以监督和确认这些医药公司是否真的做了足够的研究来证明他们的药物是安全有效的。如今，药品监管在保证安全性和有效性的基础上又出现了新的挑战和需求，但弗朗西丝博士的故事永远值得我们铭记，这不仅仅是一个个人的传奇，更是一种坚守和责任的象征。在任何领域，我们都应当对自己的职责和使命负责到底，不惧压力和困难，守住本心。让我们再次向这位伟大的科学家致以最崇高的敬意！▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Frances Oldham Kelsey. Retrieved August 4，2023，from https://www.thecanadianencyclopedia.ca/en/article/frances-kelsey
[2] Frances Oldham Kelsey. Retrieved August 4，2023，from http://www.macroevolution.net/frances-oldham-kelsey.html
[3] A tribute to Dr. Frances Oldham Kelsey: A woman who made a difference. Retrieved August 4，2023，from https://www.respectfulinsolence.com/2015/08/10/a-tribute-to-dr-frances-oldham-kelsey-a-woman-who-made-a-difference/
[4] Frances Oldham Kelsey: A medical profile in courage. Retrieved August 4，2023，from https://hekint.org/2017/03/24/frances-oldham-kelsey-a-medical-profile-in-courage/
[5] How a courageous physician-scientist saved the U.S. from a birth-defects catastrophe. Retrieved August 4，2023，from https://www.uchicagomedicine.org/forefront/biological-sciences-articles/courageous-physician-scientist-saved-the-us-from-a-birth-defects-catastrophe
[6] Watts G. Frances Oldham Kelsey. Lancet. 2015;386(10001):1334. doi:10.1016/S0140-6736(15)00339-6
[7] TAUSSIG HB. A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome. JAMA. 1962;180:1106-1114.
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